泛生子首席科学家阎海：脑胶质瘤的分子分型未来发展方向
整理排版：赵成龙
参与本次论坛的嘉宾合影
阎海教授
分子分型方法将成为传统主观分型方法的最可靠帮手
临床上的胶质瘤分型一直沿用了用肉眼观察镜下肿瘤组织病理的形态学分型，把它分为Oligodendroglioma(少突神经胶质瘤)、Astrocytoma(星形胶质瘤)、混合型Oligoastrocytoma(少突星形胶质瘤)等等。有一些低级别胶质瘤，如星形胶质瘤，最后可以演变成Ⅳ级的GBM，即Secondary （继发性）GBM。而90%以上的GBM，我们把它叫做de novo的Primary（原发性）GBM，是临床上最常见，也是恶性度最高的GBM。
但事实上，仅依靠这样的方法去对胶质瘤进行诊断和分型，也经常会给临床医生带来很大困惑。以Primary GBM和Secondary GBM为例，在显微镜下，它们几乎有着完全相同的特性——如临床的变化和血管的浸润，但是它们的临床表现却有很大不同，Primary GBM患者大致是60岁以上的人，到临床上已经是Ⅳ级的，临床病史非常短暂，只有不到3个多月；而Secondary GBM患者可能在40多岁就发病了，病史可达4-5年。
这就提示我们，目前只通过肉眼去判断的病理分型方法存在一些弊端，我们需要有更加客观的方法对胶质瘤进行辅助分型。而分子分型将是今后重要的发展方向之一，它可以帮助我们加深对整个疾病的认识，如准确地进行分型，发现靶向治疗的一些靶点，也可以帮助医生更加明确地预估病人的预后。
近年来我们取得的成果
2008年，我们通过基因组测序技术，在GBM中发现了一个重要基因IDH1，它的作用是控制人三羧酸循环中非常重要的一种酶，这个代谢酶的变化，会导致肿瘤的发生 (相关文章发表在《Science》)；
2009年，我们在《NEJM》上发表了关于IDH1和IDH2在胶质瘤里中的研究成果，IDH基因可以作为脑肿瘤分子分型的重要指标。短短几年时间，IDH基因已经写入《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南》、《欧洲临床肿瘤协会（ESMO）临床实践指南》、《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》、《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中，作为预后判断的重要指标，这也是人类历史第一次以分子突变作为诊断金标准；
2011年，我们完成了Oligodendroglioma基因组测序，发现了1p和19q染色体上的CIC和FUBP1突变 （发表于《Science》）；
2012年，我们第一次发现了ATRX在星形胶质瘤里面的变化——只有在星形胶质瘤里有ATRX突变，恶性的GBM和Oligodendroglioma里ATRX突变较罕见 (发表于《Oncotarget》)；
2013年，我们发现了多种常见肿瘤的关键驱动因素——TERT启动子突变，这种突变在GBM和Oligodendroglioma里普遍发生，是IDH1/2之后脑肿瘤分子分型的又一最重要依据。
在典型的星形胶质瘤病例里面，常见ATRX、TP53和IDH1 三个基因突变的共同发生；在Oligodendroglioma里面，常见TERT和IDH1、1P19q三个基因突变共同发生；在Primary GBM里面， TERT 突变最常见。这些重要基因的匹配，形成了所谓的“指纹”，即各自不同的特点，通过辨别不同患者的基因“指纹”，就可以判断患者的分型。
一直令大家感到困惑的混合型Oligoastrocytoma，在临床上没有办法判断，但是从基因组的内部结构来看，可以很明确地看到，这些患者是遗传学上非常典型的星形胶质瘤患者，或者是Oligodendroglioma（如上图所示）。不光在显微镜下是这样，我们通过观察患者的临床表现和预后，也进一步证明了先前的判断。这就表明，我们的分子分型，在胶质瘤患者的分型上面，的确具有明显的优势，给患者提供了最准确的效果。
在找突变的过程中，我们也能发现一些有趣的生物学现象。
在星形胶质瘤里，大部分患者都有ATRX 突变，很少一部分人有TERT 突变；而在Primary GBM里，情况正好相反。这种两个同一信号传导途径，或者同样生物功能的基因相互排斥的现象，在基因组学里叫做互不相容现象。
胶质瘤可以在体内长期生存，主要得益于两个机制，一种机制是通过telomerase 的表达，另一种叫做ALT现象。telomerase是一种逆转酶 ，90%的肿瘤细胞都是用telomerase高表达来维护肿瘤细胞telomere的完整性，而ALT则是通过大片段修补telomere来实现的，有10%的肿瘤细胞都使用这种机制。我们后来发现有两个在胰腺癌中非常常见的基因叫ATRX和DAXX，只要这两个基因突变，就有ALT的现象。
在未来的分子分型上面，这两种机制都很重要。
在星形胶质瘤里面都有ATRX突变，但是在GBM里却罕见，这也基于一个特殊事件。在TERT这个基因的启动区域里面，做基因测序时发现在C250和C228两个位置发生了了特殊的变化，这种突变能够吸引转录酶因素结合它，从而导致了TERT的高表达。在Primary GBM和Oligodendroglioma里，80%以上都有TERT突变。
通过遗传学的点突变，我们了解了肿瘤细胞能够长期维持生存的原因，一种是通过TERT 突变导致TERT高表达，一种是在星形胶质瘤里通过ATRX突变，产生ALT的生物学现象，维护telomere。
总结
胶质瘤是第一个能够应用精准医学的疾病，也是应用最好的，这得益于胶质瘤里面特殊的明确的基因突变。美国的癌症研究计划（TCGA）首选的研究也是胶质瘤，不仅是因为它恶性程度极高，也是因为没有任何一个肿瘤，像胶质瘤这样这么清晰地呈现出所有的模式。这里面最重要的两个基因突变，一个是TERT，另外就是IDH1/2，也是点突变，而点突变的应用是最容易的。
两个点突变分型能够把胶质瘤分成四个不同的亚型，即只有TERT突变、有IDH及TERT联合突变、只有IDH突变，以及IDH1和 TERT野生型。他们能够变成病理医生最强的辅助手段，协助完成胶质瘤的精确诊疗。
关于泛生子基因
泛生子基因科技有限公司，世界领先的精准医疗专家，致力于以覆盖癌症全周期诊疗各个环节（风险评估、分子病理诊断、用药指导和预后监测）的健康管理产品，将基因组学有效应用，协助医疗专家、科研机构等，为癌症患者、癌症高危人群及健康人群，提供可靠的分子诊疗方案、专业的癌症遗传风险评估。
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